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[药物相关] 维生素D在肾移植患者中的状态及其免疫调节作用研究

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发表于 2017-10-10 10:20:43 | 显示全部楼层 |阅读模式
维生素D在肾移植患者中的状态及其免疫调节作用研究
作者:王学彬 王卓
作者单位:上海长海医院药学部 
来源:《医学科学报》(电子报) 2016-06-08 第50期 第8版


1.前言

  维生素D(Vitamin D,Vit D)是机体重要的营养素之一,其有两种形式,一种是植物体内麦角固醇经紫外线照射生成的Vit D2,人体自身不能生成,只能从食物中摄取;另外一种是皮肤下的7-脱氢胆固醇经紫外线照射转化生成的Vit D3,后者可以在人体合成或从食物中摄取。人体内Vit D3并无生物学活性,其需要首先在肝细胞内质网和线粒体内与25-羟化酶作用,生成具有一定活性的25-羟基Vit D3[25(OH)D3],再与血液中Vit D结合蛋白(DBP)结合,并运输到肾脏,在肾小管上皮细胞的线粒体中经1α-羟化酶生成1,25-羟基Vit D3[1α,25(OH)2D3],有活性的1α,25(OH)2D3再被转移到相应的靶器官,发挥其生理病理作用(见图1)。Vit D通过刺激胃肠道对钙、磷的吸收和肾脏对钙的重吸收,从而调节机体血清钙和磷的水平。

维生素D在肾移植患者中的状态及其免疫调节作用研究.jpg
图1 Vit D内源性合成和转运

  肾脏病患者由于肾脏逐渐失去了产生1α-羟化酶的功能,导致了25(OH)D3不能有效地生成1α,25(OH)D3,进而可能诱发继发性甲状腺功能亢进、矿物质紊乱和骨骼系统疾病等。另外,有研究表明Vit D的状态与胰岛素抵抗、移植肾失功、心血管疾病、实体肿瘤和死亡有一定的相关性。目前,肾移植患者补充Vit D主要用于预防骨质疏松,但近期有学者证实Vit D在免疫功能调节中发挥重要作用。因此,Vit D在肾移植领域中的作用值得关注。

2.肾移植患者的维生素D状态研究

  目前临床上用血清中25(OH)D3的浓度来衡量Vit D水平:过量为>150ng/ml(375nmol/L),正常为>30ng/ml(75nmol/L),不足为20~30ng/ml(50~75nmol/L),缺乏为<20ng/ml(50nmol/L),严重缺乏为≤16ng/ml(40nmol/L)。由于慢性肾功能不全患者近端肾小管细胞上的1α-羟化酶活性不足,许多尿毒症患者在进行肾脏移植时就存在Vit D缺乏的情况。尽管肾移植成功,但由于长期避免阳光照射和使用糖皮质激素,90%的肾移植患者仍长期存在Vit D不足。英国的一项研究发现,在长期接受随访的肾移植患者中,Vit D不足者占43%,Vit D缺乏者占46%,其中严重缺乏者占5%。丹麦学者对173例成人肾移植患者研究表明,移植后7.4年(中位数)肾移植患者的血清25(OH)D3浓度为18~30ng/ml,其中16.8%(29例)的患者Vit D严重缺乏。加拿大学者对给予Vit D补充的331例肾移植患者进行了研究,尽管这些患者补充了Vit D,但仍有45%的人存在Vit D缺乏。美国研究者对351例肾移植患者进行了研究,Vit D缺乏者高达61.5%。一些阳光比较充足的国家也具有同样的研究结果。法国研究者对634名肾移植患者进行了探究,92%的患者在移植后2~4月血清25(OH)D3浓度低于30ng/ml(不足),在移植后12个月时,66%的人Vit D缺乏。西班牙学者对389名肾移植患者进行了研究,48.6%的患者25(OH)D3不足,28.7%的患者25(OH)D3缺乏。意大利学者对136名肾移植患者的研究证实,69%的患者Vit D不足。日本学者对264例肾移植患者进行了研究,25(OH)D3浓度平均值为17.1ng/ml,Vit D缺乏者占68.4%。笔者所在团队对长海医院104例使用他克莫司肾移植患者的Vit D水平进行了回顾性分析,25(OH)D3浓度平均为7.29ng/ml,99.1%的肾移植患者Vit D不足,其中缺乏者占98.4%,严重缺乏者占96.7%。我们的研究数据表明,与欧美国家和亚洲国家日本相比,我院(移植后未补充Vit D)肾移植患者Vit D缺乏更为严重。

  因此,肾移植患者Vit D不足或缺乏的现状已成为肾移植领域一个亟待解决的科学问题。

3.维生素D对移植肾的保护机制研究

  缺血-再灌注损伤是肾移植患者常见的事件,会影响移植预后动物实验研究证实预先给予Vit D能够减少缺血-再灌注损伤造成的肾损伤,其机制可能与Vit D通过维生素D受体(VitaminDReceptor,VDR)减少由miRNA155宿主基因下调激发的炎症反应有关。在炎症的发生过程中,DCs成熟、捕获抗原并将捕获的抗原迁移到淋巴结,而在炎症过程中,Vit D抑制DCs的成熟和分化,增强活化B细胞的IL-10的表达,诱导具有抑制活性的CD4(+)Foxp3(+)细胞表达,Vit D通过VDR促进促炎细胞因子Th1向耐受性Th2表型的转变,从而抑制T细胞产生IFN-γ和IL-4,并调节B淋巴细胞和免疫球蛋白的产生,进而抵消在免疫细胞和宿主细胞之间自我增强的炎性循环,有助于免疫耐受。在充血性心力衰竭患者中,趋化因子10(chemokine10,CXCL10)是针对IFN-γ产生的,CXCL10动员许多包括单核细胞/巨噬细胞、T细胞、NK细胞、和DCs等免疫细胞,并促进T细胞在免疫细胞的粘附。CXCL10高水平与移植排异反应相关,1α,25(OH)2D3经过肾小管上皮细胞下调CXCL10的生成,从而抑制免疫细胞对移植肾的浸润,并具有潜在的抗排异反应作用。同时,多种免疫细胞可以合成活性的Vit D代谢物1α,25(OH)2D3。

  对于完全错配的胰岛移植小鼠,短期给予1α,25(OH)2D3不仅有助于增加具有耐受表型的DCs表达,而且能够诱导稳定免疫耐受,移植耐受与脾脏和淋巴结产生的调节性细胞CD4+及CD25+的量相关,从而抑制同种异体胰岛移植CXC趋化因子受体3参与的排异反应中的自我炎症循环。BXL-01-0029是一个VDR受体激动剂,在活化的肾小管上皮细胞上可降低CXC趋化因子受体3的天然配体的表达,可用于减少传统免疫抑制剂的剂量。另外,Vit D除了干扰免疫系统,可能还具有抗纤维化作用。在组织纤维化小鼠模型中,Vit D类似物通过抑制TGF-β-SMAD信号转导通路而预防肾脏纤维化作用。

4.维生素D在肾移植免疫抑制治疗中的应用

  有回顾性研究证实肾移植患者血清25(OH)D3浓度越低,越容易导致移植肾功能下降,越会增加肾小管间质纤维化和肾小管萎缩,并呈现较高的急性排异反应发生率。此外,近期的一项研究证实,肾移植术后3个月Vit D的水平和肾间质纤维化、肾小管萎缩和肾小球率过滤降低相关,而肾移植术后第一年伴随着肾功能、成纤维细胞生长因子(fibroblastgrowthfactor23,FGF-23)和PTH的变化,25(OH)D3浓度也存在变化。

  Vit D的使用可以减少糖皮质激素的使用剂量。在一项对110名肾移植患者的研究中,有57例患者接受骨化三醇治疗(肾移植术后22个月开始治疗),53例不用骨化三醇治疗。与未治疗组相比,骨化三醇治疗组糖皮质激素剂量、PTH、和血肌酐水平均较低。尽管两组的糖皮质激素累积剂量之间没有差异,但是在某些时间点上骨化三醇组的糖皮质激素使用剂量更低。

  Vit D的使用可以减少环孢素的使用剂量。在一项双盲试验中,心脏移植患者被随机分配为骨化三醇治疗组和对照组。与对照组相比,骨化三醇治疗组在随访的1~2年内环孢素的累积剂量显著降低,但排异反应和死亡率没有变化。

  因此,Vit D和VDR激动剂BXL-01-002是一种减少传统免疫抑制剂使用剂量的极具潜力的药物。

5.展望

  目前,临床研究和相关Vit D补充的指导原则均没有提及Vit D的最佳补充剂量,肾移植患者合理补充Vit D的问题还需进行深入研究。另外,Vit D在肾移植患者抗排异治疗中可能发挥免疫调节作用,值得深入探究。
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