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[经验] 实体器官移植术后结核病的研究现状及进展

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发表于 2017-10-10 10:22:56 | 显示全部楼层 |阅读模式
  结核病是实体器官移植(SOT)术后一种并不多见但后果严重的感染性疾病。结核杆菌感染是指不引起症状、无病灶的一种状态,通常无需处理。SOT术后长期使用免疫抑制剂,使受者结核病发生率高于正常人群20~74倍,病死率高达31%。由于抗结核药物的肝、肾毒性,及其与免疫抑制剂之间药物代谢的相互干扰,导致临床抗结核治疗复杂性明显增加,病死率明显高于非移植结核病患者。

  《器官移植》2016年9月第7卷第5期发表石炳毅等《实体器官移植术后结核病的研究现状及进展》,现摘录部分内容,以供学习交流。

  一、实体器官移植术后结核病的流行病学特点 

  SOT术后结核病具有一定地域性,结核病高发地区SOT术后结核病发病率为15.2%,而非高发地区为0.5%~6.4%。

  SOT术后结核发病与移植的器官种类密切相关,肺移植术后结核病发病风险是其它器官移植的5.6倍,肾移植术后结核发病率为0.56%~2.61%,肝移植为0.47%~2.30%。

  此外,SOT术后结核病的其它高危因素包括使用淋巴细胞清除抗体、使用强化的免疫抑制治疗、慢性肾功能不全、贫血、糖尿病、丙型病毒性肝炎感染、慢性肝病、高龄移植受者等。

  约2/3结核病发生在移植术后1年内,中位时间为6~11个月。既往结核菌素皮肤试验(TST)阳性或影像学资料明确有陈旧性肺结核表现的患者,SOT术后结核病发生时间较早。

  SOT术后结核病患者中,继发性肺结核发生率为51%,肺外结核发生率为16%,血行播散结核性肺结核发生率为33%。

  SOT术后结核病的病死率达19%~40%,是普通结核病患者总体病死率的10倍;且由于抗结核药物和免疫抑制药物间复杂的药物相互作用,移植物丢失率高达33.3%。

  二、 实体器官移植术后结核病的诊断 

  SOT术后结核病的临床诊断依赖于临床症状和实验室检测。由于免疫抑制剂的使用,结核相关的细胞免疫应答反应往往减弱,甚至缺如,从而导致临床症状不典型和实验室检查敏感性降低。

  结核病的临床典型症状多表现为发热、盗汗和体质量下降,特别对于那些找不到病原体的发热,一定要注意排除结核病。

  SOT术后结核病的临床表现中,发热症状虽然不具特异性,但最为常见。64%的局灶性结核病患者以发热为首发表现,91%的弥散性结核病患者常有发热症状。弥散性结核病的移植患者多见于供者来源的感染,并伴有典型临床症状。

  在临床诊断中,病原学检测是最为直接的证据,影像学检查具有重要的参考和补充价值。

  1、病原学诊断 

  对痰液、支气管冲洗液或支气管肺泡灌洗液、尿液、肺结核和肺外结核病变处行活组织检查等标本进行抗酸杆菌检测是最为直接的证据,标本应进行抗酸杆菌涂片、培养或组织病理学检查,但阳性率和培养分离率相对较低,且受标本质量的影响。

  2、细胞免疫学诊断 

  TST和干扰素-γ释放试验(IGRA)同时检测阳性率高,诊断价值大。但需注意由于免疫抑制剂的应用,细胞免疫应答反应的降低,甚至缺失,可导致结核实验室检测敏感性明显降低,且快速而准确的结核病诊断明显延迟,但仍推荐作为供、受者结核病的筛查。TST可衡量结核杆菌感染时细胞介导的免疫应答反应,但对接种过卡介苗的患者特异性较差。TST检测可以应用于移植前后各个阶段,48~72h硬结直径>5mm考虑阳性结果。IGRA是基于血液标本的体外试验,其原理是快速诱导T细胞产生针对抗原的干扰素(IFN)-γ,对于发现潜在结核病的特异性优于TST。行IGRA和TST筛查后,患者进展为SOT术后结核病的风险仍需要更多的纵向研究来评价。

  3、影像学诊断 

  影像学检查是SOT术后结核病的重要诊断手段,特别是肺结核的诊断。肺结核X线胸片的常见表现:多发生在肺上叶尖后段、肺下叶背段;呈多形性表现(即同时呈现渗出、增殖纤维和干酪性病变);易合并空洞;可伴有胸腔积液、胸膜增厚与粘连;病灶吸收慢。CT扫描具有重要的补充性诊断价值:胸腔内隐匿部位病变包括气管、支气管内病变;早期肺内粟粒阴影;诊断有困难的肿块、空洞、孤立结节和浸润阴影的鉴别;了解肺门、纵隔淋巴结肿大情况,鉴别纵隔淋巴结结核和肿瘤;少量胸腔积液、包裹性积液、叶间积液和其它胸膜病变;囊性与实体肿块的鉴别。

  肺外结核由于部位众多且不确定,不能进行统一描述,各器官结核表现不同,需针对具体的临床病例进行分析。

  三、实体器官移植术后结核病的预防 

  理论上,SOT相关结核病的病原体有4种来源:(1)潜在结核杆菌感染(LTBI)的受者;(2)LTBI的供者患有肾结核;(3)移植后结核杆菌的初次暴露;(4)急需移植的受者患有活动性结核。及时发现并治疗LTBI供、受者以及预防移植后结核暴露,是预防SOT术后结核病和降低其发生率、病死率的重要措施。我国许多地区结核病患病率较高,显著增加预防SOT受者结核杆菌感染的难度。只有通过控制全国结核病疫情才能实现SOT受者结核病的预防,做到早发现、早治疗。我们也要看到,通过器官移植改善患者的身体状况,对预防结核病会带来正面的效果。

  1、受者和捐献者的评估 

  严格掌握捐献者捐献和受者移植的适应证,排除活动性结核病。活动性结核病是器官移植和捐献的禁忌证。曾经有肺结核病史并接受过足量正规治疗,可以行器官移植。足量正规治疗是指首先2个月的四联强化用药(异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇),然后4个月的持续用药(异烟肼和利福平),即2HRZE/4HR的标准治疗方案。所有待移植受者均应详细询问结核相关病史,包括TST或IGRA结果、疫区或家人结核病接触史、卡介苗接种史。尽管移植前有结核高危暴露史,一些LTBI移植候选人也可能出现假阴性的结果,要在移植前对潜在的结核病进行常规TST或IGRA筛查。

  2、潜在结核杆菌感染供者与受者的治疗 

  对LTBI患者进行单药治疗时,要仔细评估,以排除活动性结核病。对有器官功能衰竭的患者进行治疗时,要同时考虑抗结核药物毒性与其他药物间相互作用,对SOT待移植者和移植受者潜在结核病治疗过程要进行严密的监控。预防用药不一定非要在移植前完成,因移植而中断的治疗应在患者移植后病情稳定时尽快重启,并重新评估,以判断是否已转变为活动性结核病及确定LTBI治疗需要延长的时间。

  四、移植后活动性结核病的治疗 

  由于移植后活动性结核病的治疗比较困难,应尽可能在移植前诊断和治疗活动性结核病。筛查中区分移植受者潜伏性结核杆菌感染和无症状的活动性结核病是较为困难的。

  移植后活动性结核病治疗原则如下:

  (1)对肾移植受者使用与当地普通人群相同的结核病预防和治疗方案,短程化疗推荐2HRZE/4HR(1-A);

  (2)抗结核药物与免疫抑制剂之间的代谢干扰,特别是利福霉素类与免疫抑制剂之间的代谢干扰,明显增加抗结核治疗的复杂性,且明显增加了抗结核药物自身不良反应的发生率;

  (3)为了避免利福平与免疫抑制剂之间的相互作用,对于不严重的病例,可选用利福布汀或利福喷丁代替,从而降低移植排斥反应发生的风险;

  (4)对于接受利福平治疗的受者,推荐监测钙神经蛋白抑制剂(CNI)和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂血药浓度水平;

  (5)接受利福平治疗的受者,可使用五酯片帮助提高CNI血药浓度;

  (6)推荐喹诺酮类药物作为抗结核治疗药物;

  (7)推荐关节结核治疗疗程为6~9个月,中枢神经系统结核治疗9~12个月,严重播散的结核治疗6~9个月,治疗周期的长短取决于对结核治疗的反应性和继续治疗阶段中的用药方案,继续治疗除标准方案外,多数推荐针对尚有免疫活性患者的个体化或经验性用药治疗;

  (8)移植术后发生结核病提示受者免疫功能低下,在临床观察没有排斥反应和抗结核药物自身不良反应的前提下,抗结核药物应尽可能足量、足疗程,保证结核病治疗的有效性,不要单纯考虑抗结核药会导致CNI类药物血药浓度下降这一现象,而将抗结核药物减量,同时不需要刻意去提高CNI类药物血药浓度,只要规律监测移植器官功能、T细胞亚群及尿常规等变化,及时发现和调整即可。

  五、儿童受者结核病的治疗 

  关于儿童受者结核病的研究及样本量都较少,但目前已有数据显示其临床特点与成人受者的一致性。在移植后免疫抑制状态下,一些儿童结核病的特异性症状可能会进一步放大。换言之,即增加了诸如播散性肺结核、肺外结核病以及因结核病直接或间接死亡的风险。加强对儿童移植候选者及其亲属活动性结核病的筛查,对LTBI患者应考虑使用异烟肼预防,以降低其移植后结核的发病风险。

  六、总结与展望 

  SOT术后结核病的诊断和治疗面临许多挑战,寻找不依赖于完整的T细胞反应的潜在结核诊断方法可大大提高结核病诊疗水平。期望能进一步开发毒性小且与免疫抑制剂代谢无相互干扰作用的抗结核药物,将会缩短和简化抗结核治疗,简化SOT术后结核病预防和治疗的复杂性,有利于提高移植受者与移植物的长期存活。

本文摘自于《实体器官移植术后结核病的研究现状及进展》,仅供学习交流,完整准确内容请查阅原文。
原文作者:石炳毅 王强 王仲元
作者单位:解放军第309医院全军器官移植研究所(石炳毅、王强);全军结核病研究所(王仲元)
原文来源:《器官移植》 2016年9月 第7卷第5期
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