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[了解肾移植] 移植肾抗体介导性排斥反应的诊断、预防及治疗

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发表于 2017-11-14 10:16:56 | 显示全部楼层 |阅读模式
一、抗体介导性排斥反应(AMR)的定义及诊断

  早期关于急性AMR的描述包含两个典型特征:毛细血管周围中性粒细胞浸润以及抗供体HLA I类特异性抗体的出现。C4d与内皮细胞结合被认为是抗供体体液性免疫反应的标志。随后,供体特异性抗体(DSA)、微血管损伤的组织学改变以及C4d在毛细血管周围广泛沉积成为急性AMR的诊断证据。此外,C4d以及DSA与组织病理学特点相结合并成为慢性AMR的诊断证据。值得关注的是,在最新的Banff标准中,C4d已不再是诊断AMR的必要因素。

二、C4d与AMR的诊断 

  C4d对于诊断AMR来说并非一个敏感的指标,应将小管炎和内皮损伤的新标志以及自然杀伤细胞(NK细胞)和巨噬细胞的信息加入到AMR的诊断标准中。

三、DSA与AMR的诊断 

  DSA是直接抗人类白细胞抗原或其他内皮细胞抗原的抗体,而这种抗体的存在是诊断AMR的要素。此外,越来越多的证据表明移植术后新生DSA对于急性或慢性AMR及移植物功能丧失是独立的风险因素。需要注意的是,并非所有的DSA均能与补体结合并诱发AMR,也并非所有合并小管炎及C4d沉积的急性移植物损伤病例都可用常规方法检测出DSA的存在。事实上,大部分产生DSA的患者会同非致敏的患者一样在相当长的时间内保持良好的移植肾功能。

四、AMR的分类及分级 

  急性AMR主要分为两类:

  (1)AMR类型Ⅰ型,即术前预先致敏的移植患者术后早期出现的AMR;

  (2)AMR类型Ⅱ型,即因免疫抑制不足移植后延迟产生DSA所诱发的AMR。

五、AMR的预防 

  (一)急性Ⅰ型AMR的预防:

  在高致敏状态的终末期肾病患者中,静脉注射免疫球蛋白(IVIG)在降低抗HLA抗体水平和改善移植物存活率方面优于安慰剂。应用抗胸腺细胞球蛋白(ATG)免疫诱导致敏患者,移植后移植肾可获得良好的预后。与抗白细胞介素-2(IL-2)疗法(巴利昔单抗)相比,中度致敏的肾移植受者应用ATG为免疫诱导方案,可以使DSA和AMR的发生率显著降低。

  非随机临床研究表明,血浆置换和低剂量IVIG联合IL-2阻滞剂或ATG用于免疫诱导已经成为致敏患者接受移植的标准化治疗方案。

  阿伦单抗(抗CD52抗体),作为一种淋巴细胞清除剂越来越多的被用于肾移植免疫诱导中。阿伦单抗做为免疫诱导剂与ATG或者IL-2受体抗体相比较,发生急性排斥反应的风险相近或更低。回顾性研究显示,利妥昔单抗作为免疫诱导剂,可以抑制新生DSA的产生,减少了慢性AMR的发生率。

  硼替佐米是一种蛋白酶体抑制剂,作用于浆细胞,与血浆置换联用时,可以清除已发挥作用的DSA,而且在DSA阳性的肾移植受者中应用该药物,可以降低循环中DSA的出现,并显著改善移植肾功能。

  (二)急性Ⅱ型AMR的预防: 

  免疫抑制剂不耐受以及免疫抑制维持方案的选择可影响移植术后AMR的发生。虽然避免使用以钙调神经蛋白抑制剂为基础的用药方案可能在减少术后患者肾毒性风险和毒副作用方面具有优势,但减少免疫抑制剂的应用却增加了AMR发生率和移植物功能丧失的风险。

  贝拉西普(Belatacept)是一种以CD80/C86-CD28为靶向的共刺激阻滞剂,发挥干扰作用从而防止T淋巴细胞活化的免疫抑制剂,它的应用,有利于降低新生DSA的出现。

六、AMR的治疗 

  (一)急性AMR的治疗:

  AMR治疗的主要目的是清除已存在的抗体和阻止他们的再次生成。相比传统的针对T淋巴细胞参与的单纯细胞介导排斥反应的治疗而言,处理AMR就显得颇具挑战性。

  系统综述显示,同种异体肾移植术后发生急性AMR的患者使用血浆置换或免疫吸附治疗有效。而小型非随机对照研究提示,利妥昔单抗和硼替佐米治疗有效。尽管IVIG经常用于治疗AMR,然而并未发现支持IVIG治疗AMR有效的随机对照试验。仅有一篇随机对照实验发现血浆置换治疗AMR有效;另外还有一篇文献发现血浆置换具有潜在不良反应,血浆置换在治疗AMR上仍然存在争议。

  依库珠单抗(Eculizumab)最近被用于治疗难治型AMR,但是没有随机对照实验来验证此药物的治疗效果。因此,有必要进行大型随机对照试验和剂量-效应研究来全面评价针对AMR的治疗方案。

  在缺乏有力证据支持的情况下,目前共识指南推荐单纯使用或者联合应用以下药物,糖皮质激素、血浆置换、IVIG、抗CD-20抗体和淋巴细胞清除抗体来治疗AMR。

  (二)慢性AMR的治疗:

  由于慢性AMR可造成移植物组织不可逆的损伤,导致移植物存活率明显降低,因此治疗慢性AMR更为棘手。小型的回顾性研究显示,慢性AMR患者使用利妥昔单抗联用标准化免疫维持治疗方案(包括泼尼松、吗替麦考酚酯和钙调神经蛋白抑制剂)效果较好,与对照组相比,应用利妥昔单抗的治疗组,部分治疗有效而且移植物存活中位时间有所延长(685 d与439 d)。 


本文摘自于《移植肾抗体介导性排斥反应的诊断、预防及治疗的进展》,仅供学习交流,完整准确内容请查阅原文。
原文作者:高宝山 周洪澜 王钢 傅耀文  
作者单位:吉林大学第一医院泌尿外二科
原文来源:《中华器官移植杂志》 2016年 37卷04期
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